麻醉人类的175年｜万物科学仿单 -

明天是人类手术史上非常值得纪念的一天

在175年前的10月16日，在几位先驱的努力之下，现代麻醉术诞生，让一直与手术相伴相生的疼痛，从手术中消失，极大地改善了人类的就医体验。

今天我们写下这篇文章与大家一起了解下现代麻醉术诞生的过程，以及困扰麻醉医师一个多世纪的麻醉剂让意识消失之谜。

黎明前的黑暗

1845年的一天，哈佛大学麻省总医院的一间手术室里，坐满了医生和医学生，他们两眼发光，心跳加速，期待一个可能会改写医学史的历史性时刻。

年仅30岁的牙科医生霍勒斯·威尔士（Horace Wells）前不久发现，一氧化二氮也就是咱们常说的笑气，有麻醉的潜力，那天他正是要在同行面前展示一氧化二氮的麻醉效果。

霍勒斯·威尔士（Horace Wells）

结果开场不利，原定的患者在手术开始前的最后一刻拒绝手术。

好在现场有一位年轻的医学生救场，主动要求拔除智齿。不过这位学生的好心，并没有换回好的结果。虽然吸入了一氧化二氮，但是在拔智齿的过程中，这名学生还是疼得哇哇乱叫，现场有些观众看到患者的反应之后，甚至高喊“骗子”，这让威尔士医生非常难堪。

更要命的是，这位学生离场时说了一句话，“其实一点儿都不疼”。这句不知是安慰还是讽刺的话，伤害到了威尔士医生，他甚至因此放弃了自己的牙医事业，并于1848年1月在极度沮丧中割脉自杀身亡。

不管怎样，现场观众的反应确实是有些过激了。要知道，在威尔士生活的那个年代，手术和疼痛那简直就是同义词，虽说在威尔士之前有一些麻醉的方法，但是那些方法没有从根本上改变手术等同于疼痛的现状。

在目睹自己的同事威尔士演示失败之后，年仅26岁的牙医威廉·汤姆斯·格林·莫顿（William T.G. Morton）深受刺激，立志一定要找到一个比一氧化二氮更有效的麻醉剂。

威廉·汤姆斯·格林·莫顿（William T.G. Morton）

莫顿发明了一种安装假牙的新方法，不过安装之前的拔牙实在是太疼了，任何人都难以忍受，这也限制了他新方法的推广，他太需要一种有效的麻醉方法了。

在和哈佛大学的化学家查尔斯·托马斯·杰克逊（Charles Thomas Jackson）深入讨论之后，莫顿决定尝试探索乙醚的麻醉效果。

从初步尝试的结果来看，乙醚确实起到了局部麻醉的作用。考虑到他的同事是让患者吸入一氧化二氮，他也想尝试吸入挥发性乙醚实现全身麻醉。莫顿在他家宠物狗身上做过实验，甚至在家里拿自己做全身麻醉实验。

经过一段时间的尝试之后，莫顿对乙醚的麻醉效果有了一定的了解，最终在一名需要拔牙的患者身上试验了乙醚的全身麻醉效果，结果大获成功。患者从麻醉中醒来，看到牙齿已经掉在地板上非常吃惊，因为他没有感受到丝毫疼痛。

那名患者的无痛拔牙经历很快就传开了，慕名而来的患者络绎不绝，莫顿的事业也因此大获成功。不过莫顿没有止步，他认为这项麻醉技术应该造福全世界所有需要手术的患者。

手术史的分水岭

在麻省总医院著名外科医生亨利·比奇洛（Henry J. Bigelow）的牵线下，莫顿与麻省总医院首任外科主任约翰·科林斯·沃伦（John Collins Warren）搭上了线。

听完莫顿关于全身麻醉的介绍，沃伦其实是非常怀疑这个年轻人的。不过真大牛就是真大牛，沃伦还是给了莫顿一个机会，当时沃伦是这样说的，“自打我做第一台手术的时候，我就非常希望有你所描述的那种麻醉方法，如果我这边有合适的病例，一定会第一时间喊你过来试试的。”

约翰·科林斯·沃伦（John Collins Warren）

沃伦的支持和理解，让莫顿很感动。让莫顿没想到的是，机会很快就来了。

没过多久，沃伦就告诉莫顿他这里有个病人脖子上长了个大血管瘤，需要手术切除，手术时间安排在1846年10月16日上午10点。

这注定是载入史册的一天。

巧的是，还是在麻省总医院的手术室，大约一年前，威尔士医生就是在这里演示失败的。

和一年前一样，10月16日的手术室里也坐满了人，只不过前来观摩的都是波士顿最著名的外科医生，毕竟是沃伦做手术，而且还是大家都无比期待的全麻手术。

奇怪的是，手术室钟表的指针走到10点的时候，莫顿居然没有出现。现场有点儿尴尬，毕竟一年前失败的场景还历历在目，很快手术室里就弥漫着浓重的质疑声。

在等了15分钟之后，沃伦也以为莫顿临阵脱逃了。就在沃伦准备下刀的时候，莫顿推门而入，急忙为自己的迟到而道歉。莫顿解释说，他迟到是因为一直在调试他麻醉要用到的玻璃呼吸器。而沃伦医生只是站在一边，静静地听莫顿说话，一下都没有打断。这也让莫顿稍感安慰。

等莫顿解释完之后，沃伦很有礼貌地说，“嗯，先生，你的病人已经准备好了。”

莫顿不慌不忙地走到患者身边，一通操作之后，患者的脸色先是变红，随后呼吸变快，在左右摇摆几下之后，患者陷入了深深地睡眠中。观摩的医生一下子就都安静下来了。

莫顿从手术台前退下，走到沃伦医生旁边，深深鞠了一个躬，然后说，“沃伦医生，你的病人已经准备好了。”

沃伦的技术确实是高超，大约5分钟之后，就从患者的脖子上切掉了血管瘤。

患者清醒之后，沃伦比莫顿更关心患者的感受，沃伦问道，“你感觉到手术的疼痛了吗？”

那名患者说，“没有，一丁点儿都没有。”患者还说，一开始的时候感觉到轻微的压迫感，很快自己就进入了梦乡。

听完患者的描述，沃伦激动地对着观摩的外科医生大声喊道，“先生们，这真不是骗人的把戏。”当时沃伦68岁，莫顿28岁，这一老一小一起成功地完成了历史上第一个全身麻醉手术。

也是从1846年10月16日那天起，现代麻醉诞生了。

从此手术分两种：1846年10月16日前的手术，疼；1846年10月16日后的手术，不疼。

到1846年11月21日，美国著名医生和诗人老奥利弗·温德尔·霍姆斯（Oliver Wendell Holmes Sr.）给莫顿写了一封信，在信里老霍姆斯写道，“每个人都想参与一项伟大的发现，我想做的是给你们用药物让患者处于的那种状态取个名字。我认为患者所处的那种状态应该叫做‘Anaesthesia（麻醉）’，它源自于希腊词语anaisthesia，意思是‘没有感觉’。”

老奥利弗·温德尔·霍姆斯（Oliver Wendell Holmes Sr.）

从此，Anaesthesia（麻醉）这个词也就在外科手术圈传开了。

175年的无意识，175年的大谜题

虽然乙醚麻醉在当时被看成是一个奇迹，但乙醚本身远非完美。它的缺点包括易燃、诱导时间长、恶心呕吐发生率高、气味非常难闻且持久等。

于是在莫顿的启发下，很多医生开始寻找新的麻醉剂，在随后的一百多年里，氯仿、异氟烷、二乙醚、氙和丙泊酚等吸入或者静脉注射给药的麻醉剂纷纷进入临床应用。

不过在麻醉剂被不断发现的过程中，一直有个难题困扰着所有的医生，那就是“麻醉剂为什么能让患者短暂地丧失意识”。

在20世纪初期，德国药理学家汉斯·霍斯特·迈耶（Hans Horst Meyer）和英国生物学家查尔斯·欧内斯特·奥弗顿（Charles Ernest Overton）测定了常用吸入麻醉剂乙醚和氯仿等在橄榄油中的溶解度，并比较它们的脂溶性与全麻效果之间的关系。结果他们发现，吸入全麻药物均有较高的亲脂性，而且亲脂性与麻醉效果成正比。

查尔斯·欧内斯特·奥弗顿（Charles Ernest Overton）（左）和汉斯·霍斯特·迈耶（Hans Horst Meyer）

于是迈耶和奥弗顿认为，全麻药物可能是通过诱使神经的脂质成分发生松散的物理-化学结合，导致神经中各种成分发生变化，才诱发了麻醉效应，这个解释也被称为Meyer-Overton法则。

也就是说，全麻药作用位点是神经细胞细胞膜上的脂质。不过具体的作用机制究竟如何，一直无人知晓。

进入20世纪下半叶之后，细胞电生理学和分子生物学技术的发展，给科学家研究意识丧失提供了新的工具。在这些工具的帮助下，科学家在细胞膜上发现了大量的蛋白受体和离子通道。

虽然其中有很多受体和离子通道被推定为麻醉剂的作用靶点，但是只有少数几种蛋白被强有力的证据证明是直接参与麻醉过程的，而且通过细胞膜的起作用的可能性也一直存在。尽管如此，膜蛋白还是被很多人认为是更可能的麻醉药物作用靶点。

就这样，蛋白派和细胞膜派一直争论到现在，都没有消停。

双方之所以还在争论，主要是因为从目前积累的数据来看，双方都没有说清楚麻醉药导致意识丧失的具体分子机制。

“光具有波粒二象性”

任职于美国斯克利普斯研究所的分子生物学家斯科特·汉森（Scott Hansen）致力于研究麻醉和机械感觉的分子机制，而且汉森坚信意识丧失是麻醉药物作用于细胞膜上的脂筏导致的，他的团队正在这个领域开展更深入的研究。

有一天汉森在起草一份资金申请文件时，查阅了麻醉导致意识丧失的历史文献资料，尤其是与细胞膜上脂筏相关的研究。很快，他发现了同在斯克利普斯研究所任职的理查德·勒纳（Richard Lerner）于1997年发表在《美国科学院院报》（PNAS）的一篇论文。

斯科特·汉森（Scott Hansen）

勒纳根据他在其他疾病中观察到的现象，提出了一个假设：麻醉药物应该是作用于细胞膜的脂筏，然后影响了脂筏中蛋白的相互作用，导致神经信号发生变化，让患者进入麻醉状态。

尤其是勒纳在论文中使用的一张图，让汉森找到了“这就是真实的机制”的共鸣。实际上，汉森甚至已经从他实验室的初步结果中看到了勒纳假设成立的可能性。

汉森随后联系了勒纳，“你可能不会相信，你1997年提出的那个关于麻醉的假设，我们的实验数据表明它可能是真的。这个机制实在是太巧妙了。”汉森团队的发现让勒纳很激动，随后勒纳也加入了这项研究之中。

正如前文所言，麻醉让患者丧失意识的问题，学界已经研究争论了一个多世纪，至今仍没有确切的结论。

在汉森看来，这个问题之所以难以解决主要是因为基础研究和技术积累不够，尤其是细胞膜上的脂筏，以及其中的蛋白质都非常小，大小在几纳米到几十纳米之间，要看清楚它们在接受麻醉处理时的变化，必须使用超越光的衍射极限的显微镜才行。

理查德·勒纳（Richard Lerner）的猜想

进入21世纪，随机光学重建显微镜（direct Stochastic Optical Reconstruction Microscopy, dSTORM）的诞生，让科学家看到大小在几纳米到几十纳米之间的蛋白质成为可能。也正是因为如此，dSTORM技术的相关发明人在2014年获得诺贝尔化学奖。

在正式介绍汉森团队的研究成果之前，咱们先来看看脂筏。脂筏是质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域，大小约70nm左右。脂筏就像一个蛋白质停靠平台，胆固醇就像胶水，保证脂筏中蛋白质的聚集和功能的实现。总的来说，脂筏与膜的信号转导等有密切的关系。

在dSTORM显微镜的帮助下，汉森团队的研究人员发现，将细胞浸泡在氯仿里面的话，一种由胆固醇和鞘磷脂构成的GM1脂筏的组织结构会发生变化，从紧密圆球状态转变为一种散乱的状态。随着GM1无序地扩大，原本固定在GM1中的蛋白就被释放出去了，其中有一种叫做磷脂酶D2（PLD2）的酶。

这个PLD2离开GM1之后，会在细胞膜上游荡，并进入到一个叫做PIP2的脂筏中。PLD2这个串门，会激活PIP2脂筏中的TREK1钾离子通道及其脂质激活剂磷脂酸（PA），导致TREK1钾离子通道开放，钾离子外流，神经细胞超极化，神经元活性处于抑制状态，最终患者因此丧失意识。汉森团队在果蝇模型中进一步证实了这个模型的可靠性。

斯科特·汉森（Scott Hansen）团队发现的作用机制

从汉森团队的研究结果不难看出。可吸入麻醉剂让患者丧失意识的机制不是单纯地作用于脂筏或者膜蛋白，而是麻醉剂在破坏脂筏之后，形成了一系列的连锁反应，脂筏和膜蛋白共同促成了意识丧失的现象。

至此，困扰麻醉学家一个多世纪的谜题终于得以破解，更重要的是，这个发现或许有助于科学家发现意识形成的原因。

前不久，我们还写文章介绍了手术中会出现的“术中知晓”。也就是说，在全麻状态下的患者在术中突然出现意识，并且在术后可以回忆术中手术相关事件场景的状态。据了解，在中国术中知晓的概率0.4%左右。

据《健康时报》报道，2018年，中国手术室的手术量超过6000万人次，占全球手术室年手术总量的七分之一。如果按照上面的概率计算的话，每年有数以万计患者会在全麻手术中出现术中知晓现象。

科学家目前对术中知晓的了解非常有限，或许汉森团队的这项研究成果，有助于医生提前知道哪些患者存在术中知晓的风险，以加强术中检测，减轻患者的痛苦。

参考文献：

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