靶向多肽分子筛选及其在肿瘤免疫诊疗中的应用进展 -

恶性肿瘤严重威胁着人类健康. 随着人们对肿瘤免疫循环机制的认识逐渐深刻, 免疫诊疗策略成为当前的研究热点. 多肽类分子诊疗试剂具有靶向性强、特异性好、生物相容性良好、安全性高、易化学修饰、来源广泛等优点, 在肿瘤免疫诊疗中拥有广阔的应用前景.北京理工大学化学与化工学院马兵和王蔚芝教授从靶向多肽探针的筛选和构筑方面介绍了近年来发展起来的一些有特色的新方法和新策略, 并着重从肿瘤免疫诊断、免疫分子影像以及免疫检查点阻断等方面综述多肽在肿瘤免疫诊疗中的应用进展

分子识别是分子间通过非共价键形成的特异而专一的相互作用. 在生物体系内, 分子识别网络精确控制着高度复杂的生命过程. 发现新的分子识别体系, 针对特定靶点建立高亲和力及高特异性分子检测新方法, 是精准医疗下对于新型靶向诊疗技术的迫切需求. 与抗原-抗体识别相比, 低分子量的识别元件具有如靶向多肽、核酸适配体等独特优势. 其中, 靶向多肽是指针对特定的生物靶标具有特异性亲和作用的肽分子. 多肽由几个到几十个结构、性质、功能各异的氨基酸按照一定的顺序通过酰胺键连接. 多肽虽然体积小、结构简单, 但是通常具有与天然蛋白/抗体类似的生物学功能. 相比抗体识别, 靶向多肽穿透性强、免疫原性低、易于化学合成与修饰、批次重复性高; 相比其他类型的低分子量单元, 如核酸识别等, 由于氨基酸种类更多且亲疏水性、电荷各不相同, 多肽具有更高度的多样性和更巨大的信息量. 因此, 通过有效的筛选、合理的设计和多模式的合成策略可以产生多种功能性的靶向多肽. 此外, 多肽还具有一种与生俱来的能力, 即可在特定的条件下实现可控自组装. 多肽可在氢键、π-π堆积、疏水作用、静电力等驱动下, 自发组装形成有序的超分子拓扑结构, 如纳米管、纤维、囊泡、片层等, 展现出单分子或分子低聚体所没有的特性. 自发的聚集和组装使得局部配体“密度”增高, 可与靶标实现多价结合. 由于多肽紧密组装, 能避免被酶降解, 具有生物稳定性. 尤其是多肽具有生物活性和生物相容性, 能够赋予超分子探针独特的生物学功能. 因此, 不论是针对小分子多肽探针识别还是纳米化的自组装多肽靶向诊疗, 都已经成为分子识别领域的研究前沿, 取得了众多的研究成果.

北京理工大学化学与化工学院马兵和王蔚芝教授介绍了关于多肽分子探针筛选构筑的新方法和新策略, 并选取此前鲜有报道的多肽分子探针在肿瘤免疫诊疗领域的应用角度进行了详细综述. 希望通过本文传递近来研究靶向多肽探针筛选构筑领域一些思路新颖并具有借鉴意义和应用前景的研究成果.

图1 靶向多肽筛选新方法. (a) 利用“Rosetta”计算机建模平台筛选出以流感H1血凝素和肉毒杆菌神经毒素B为靶标的新型多肽. (b) 基于微阵列芯片实现组合化学肽库的在线分选和MALDI-TOF-MS原位测序. (c) 微腔阵列中的多肽以原位“打印”的形式转移至表SPRi芯片, 实现两组阵列同时定性和定量分析

通过理性的设计与高效的筛选发现新的具有亲和力、特异性和稳定性的多肽分子探针技术在生物医学领域具有极大的应用价值. 通过高效筛选和精准控释策略构筑的小分子和超分子多肽探针在肿瘤以及非肿瘤等重大疾病诊断和治疗方面发挥着重要作用. 当然, 在多肽靶向探针筛选研究以及在免疫诊疗的应用中, 我们还面临着一系列的困难. 首先, 生命体系极其复杂, 许多具有良好性能的多肽在溶液中经过严格的纯度、浓度、酸度控制, 可形成精巧的纳米结构, 然而这种结构在复杂的活体中却很难实现稳定可控. 加之目前报道的靶向分子探针大多从分子层面入手设计, 由于各单元的设计和合成都相对独立. 在复杂活体环境中各功能难以协同达到最佳.

此外, 组装序列通常模仿少数天然的蛋白序列, 难以在形貌及功能上有所突破. 随着有机化学、合成生物学的发展, 以及基于人工智能技术的深度学习等技术的辅助, 高效地锚定、筛选、合成具有更好协同性能、更精准选择性靶点和更高稳定性的多肽探针是该领域创新发展的必由之路. 尤其是在本文所论述的免疫相关的靶点识别与抑制方面, 与传统的靶点不同, 该类靶点涉及的生理病例过程及相关信号通路复杂, 涉及多器官、多系统联动, 因此, 诊疗试剂的稳定性、长效性和可控性显得尤为重要.

最后, 在发展新的功能性多肽探针的同时,提高多肽探针的生物利用度和降低多肽探针的生物毒性是相辅相成的两方面研究. 一方面, 为了提高多肽探针的生物利用度, 往往对其进行改性修饰, 如引入一些非天然的分子, 如D型氨基酸、高分子等. 同时这些改性也带来一些生物相容性等方面的隐患. 两方面如何权衡与评估也依赖于生物化学、计算化学、纳米毒理学等领域的进一步发展.

该文近期发表于《中国科学: 化学》——“庆祝北京理工大学建校暨化学学科创立80周年专刊”。

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