“胃肠间质瘤诊疗e线牵”助力开创我国GIST治疗新场合排场 -

近年来，胃肠间质瘤（GIST）的治疗快速发展、日新月异。为了解GIST药物治疗领域最新研究进展、掌握国内外GIST指南的更新要点，中国医学论坛报社联手再鼎医药特别打造高端专家学术交流的平台，旨在为我国GIST领域医生传递新知，为我国患者提供更综合、更高质量的、有效的GIST诊疗实践指导。

7月16日，由上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授、河北医科大学第四医院李勇教授担任主席的“瑞创未来 鼎力新生——胃肠间质瘤诊疗e线牵”线上会议如期召开。

曹晖教授；李勇教授

Part1：中美高端对话 聚焦肿瘤前沿

学贯中西

从药物结构看瑞普替尼作用机制

2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》一经公布，具有独特的双重作用机制的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——瑞普替尼成为一颗“亮眼新星”，被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。在学术报告环节，美国Deciphera医药生物科学副总裁Bryan D. Smith博士首先从药物结构入手，介绍了瑞普替尼的独特作用机制。

GIST通常是由KIT和PDGFRA激酶基因的原发突变驱动的，这两个激酶突变在晚期GIST的耐药性产生和疾病进展中发挥至关重要的作用。激活激酶需要“活化环”和“开关口袋”相互作用，而KIT或PDGFRA突变会导致这两个区域的相互作用失控，使激酶持续激活，从而驱动癌细胞增殖和/或存活。

自2002年以来，针对激酶异常持续激活的TKI药物取得了良好的临床效果，但很多患者会继发耐药性突变，最终导致治疗失败。继发突变主要涉及ATP结合域或激活开关区域结构发生改变，传统TKI（伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和阿泊替尼）均是与ATP结合域竞争性结合，而瑞普替尼克服了传统TKI的不足，可通过占据开关口袋，同时与活化环形成各种稳定的化学结构，一方面阻止活化环进入开关口袋，另一方面还起到稳定活化环的作用，让活化环稳定地停留在非活化状态，从而强效抑制广泛的KIT和PDGFRα激酶的不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变。

临床前研究结果已经证实，在ATP（1 mM）的相关细胞水平上，瑞普替尼可广泛抑制KIT外显子11、13、14和17突变，以及PDGFRA外显子18突变，其活性代谢物DP-5439也具有相同的广泛突变抑制活性。同时，瑞普替尼还可广泛抑制KIT和PDGFRA的继发性耐药突变。在不同的GIST PDX模型中，瑞普替尼均可有效抑制肿瘤生长，且在终止给药后，仍有持续的抑制效果。

融会贯通

GIST在研药物临床研究梳理

周烨教授

复旦大学附属肿瘤医院周烨教授在报告中首先回顾了GIST的机制探索及药物研发的历史。她介绍，当GIST患者一线治疗出现继发性耐药之后，由于基因突变存在异质性，现有的二、三线药物针对的靶点又存在局限性，二线治疗客观缓解率（ORR）约为7%，中位无进展生存时间（mPFS）约为6个月；三线治疗ORR仅能维持在5%，mPFS仅为5个月，疗效远不能令人满意。在此背景下，自2015年开始，GIST领域的临床研究不断蓬勃发展，新药研究主要为靶向KIT和PDGFRA的TKI研究及TKI联合其他药物的研究，希望能够解决一线治疗耐药后的治疗瓶颈，此外免疫治疗在GIST领域也开始进行尝试性研究。

在众多研究结果中，瑞普替尼的表现可圈可点，I期研究就凭借亮眼的临床数据给大家带来惊喜。研究结果显示，瑞普替尼（150 mg，qd）用于GIST四线以上治疗的ORR达到7.2%，从数据上甚至优于舒尼替尼和瑞戈非尼在III期临床研究中的表现。2018年开展了瑞普替尼用于晚期四线及以上GIST患者治疗的随机、对照全球多中心III期临床研究——INVICTUS研究。截至2019年5月31日的研究结果显示，瑞普替尼组和安慰剂组的mPFS分别为6.3个月和1.0个月，瑞普替尼将疾病进展风险或死亡风险降低了85%，各亚组人群均有获益；INVICTUS作为首个观察到OS改善的GIST研究，显示两组中位OS分别为15.1个月和6.6个月，瑞普替尼将死亡风险降低了64%；安全性方面，瑞普替尼组的治疗相关不良事件多为1~2级，3或4级治疗相关不良事件发生率低，导致药物减量和治疗终止的治疗相关不良事件发生率低。也正是基于瑞普替尼在INVICTUS研究的表现，其被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并同时获得NCCN指南及CSCO指南的推荐。

获批四线治疗只是瑞普替尼进军GIST治疗领域的起点。目前，瑞普替尼治疗接受伊马替尼治疗后晚期GIST患者的全球Ⅲ期 INTRIGUE研究也正在进行中，该研究旨在对比瑞普替尼与舒尼替尼作为二线治疗方案在胃肠间质瘤患者中的疗效，也有中国患者加入该研究。未来瑞普替尼的治疗范围有望向二线治疗持续推进。

动循矩法

最新版GIST国外指南更新解读

汪明教授

上海交通大学医学院附属仁济医院汪明教授在报告中对国内外GIST指南的更新进行了解读。他指出，2020年对于GIST的临床治疗及药物研发来说，是具有里程碑意义的一年。除NCCN指南进行了更新之外，CSCO也发布了我国首部GIST诊疗指南。

从2020年2月至今，NCCN指南已经更新三次，分别为2019v6版、2020v1版和2020v2版，三次更新都具有重要的临床意义。与既往版本相比，2019v6版指南中GIST部分内容主要更新了阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）晚期GIST中的应用；与2019v6相比，2020v1版指南对GIST部分内容的框架及内容进行了大幅调整，在晚期GIST全身性药物治疗中优先推荐分级。与2020v1相比，2020v2版指南在晚期GIST全身性药物治疗中新增四线药物推荐——瑞普替尼。总体看来，NCCN指南基于循证医学证据更新晚期GIST靶向药物治疗推荐，肯定了外科手术在晚期GIST治疗中的价值，并基于PERSIST-5研究结果，更新了辅助治疗时限。

7月3日，2020年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2020 China学术盛会上，发布了第一版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》。耐药GIST的治疗效果不理想是目前临床面临的瓶颈问题，随着一线治疗的失败，后线药物取得的疾病控制时间显著缩短，而且一旦出现耐药后，GIST后续的治疗极其艰难，长期以来面临无药可用的窘境。瑞普替尼在2020版《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》中被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，也是唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案。指南在证据推荐等级方面，进行了明确的划分。其中I级推荐的特征为：可及性好的普适性诊疗措施（包括适应症明确），肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录；I级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性。在此之前，瑞普替尼也已被写入最新的2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》，并成为NCCN指南唯一推荐的GIST首选四线方案。

同样被新版指南列为转移性GIST三线治疗失败后推荐的药物，阿泊替尼作为II级推荐，基于的是一项I期临床研究，伊马替尼仅作为三级推荐。值得一提的是，阿泊替尼在一线治疗中也有推荐，但仅推荐PDGFRA D842V 突变的转移性GIST患者（2A类证据）。阿泊替尼作为III级推荐，但仅限于PDGFRA外显子18非D842V突变。

汪明教授最后总结指出，从事GIST诊疗的医师应当结合临床实际情况，在遵循指南基本原则前提下，优化GIST临床诊疗工作，实现标准化、规范化、精准化和个体化的GIST诊疗。

Part2：临床热点讨论 共话肿瘤未来

沈坤堂教授；钱锋教授

钟克力教授；吴欣教授

在大咖面对面环节，复旦大学附属中山医院沈坤堂教授指出GIST后线治疗面临的挑战主要是耐药性基因突变的异质性，患者接受二、三线治疗的疗效有限，也面临治疗不能耐受的问题，此外，很多患者由于条件所限，也无法及时进行基因检测。因此，临床医生和GIST患者都迫切期待能够有覆盖靶点更多、不良反应更少的靶向药物应用于临床，而瑞普替尼凭借其独特的作用机制和安全性给我们带来了惊喜。

陆军军医大学西南医院钱锋教授在讨论中详细介绍了晚期GIST继发耐药突变治疗策略的优化，指出对于复发晚期GIST耐药患者，在进行基因检测的同时，也要关注血药浓度的检测，在很多情况下，需要及时换药。瑞普替尼的出现，让二、三线治疗效果不佳且无法切除的复发转移性GIST患者又多了一个治疗选择，然而鉴于随着病程和治疗时间的推移，患者的身体状况逐渐恶化，因此希望瑞普替尼这样一个作用广谱的药物的使用时机能够进一步前移到二线，有望给患者带来更多获益。

深圳市人民医院钟克力教授表示在GIST治疗领域，未来的突破点主要集中在新药的创新。GIST耐药的机制非常复杂，受到很多因素的影响，事实上，目前能够明确的与耐药相关的基因非常有限，因此结合更多位点有利于更好地发挥药物作用，期待全新作用机制的瑞普替尼能够尽快在临床进一步普及推广。

中国人民解放军总医院吴欣教授指出，瑞普替尼的问世给GIST治疗历史带来了惊艳的一笔，在其他药物对GIST耐药突变束手无策的情况下，瑞普替尼凭借独特作用机制填补了GIST关键部位靶向药物的空白。目前的研究数据肯定了瑞普替尼用于GIST后线治疗的疗效，我们期待其用于GIST二线治疗的结果再度给我们带来惊喜，未来应推动瑞普替尼应在GIST治疗领域更加积极地开展研究，给患者带来更大获益。

曹晖教授在总结中表示，本次线上会议内容丰富、形式多样，让大家学习了新知识、新理念，新共识。李勇教授也高度评价了此次中西方、南北方GIST专家的线上交流盛会，他指出，GIST治疗领域未来几十年的发展主要靠高效、低度的新药研发，而关于耐药问题的攻克，前路正长。

责任编辑：张丽佳

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