乙肝在研新药RG6346，1b/2a期，概况抗原持久明显下降 -

自2019年，罗氏(Roche)已与Dicerna公司合作开发RNAi抑制剂RG6346(DCR-HBVS)。在2020年美国肝病研究年会（AASLD2020）上，研究人员公布了HBV-RNAi抑制剂RG6346在人体临床1b/2a期试验数据，试验结果是安全的，耐受性良好，且导致血清乙肝表面抗原水平显著和持久下降（下图：来自罗氏公司关于RG6346）

乙肝在研新药RG6346，1b/2a期，表面抗原持久显著下降

该研究药物以往名称为DCR-HBVS，现已更名为RG6346，主要基于乙肝病毒siRNA（RG6346）靶向病毒基因组抑制HBV基因表达。siRNA能够同时抑制多个HBV基因，使用专有肝靶向RNAi技术（GalXCTM），具有独特的“四环路”折叠设计；通过靶向乙肝病毒基因组的S开放阅读框来抑制HBV基因表达。2020年美肝会上，研究人员介绍，在导致进行性肝损伤进而进展为肝硬化、肝癌方面，慢性乙肝病毒感染无疑是最主要原因。

现有慢性乙肝治疗方案中，核苷（酸）类似物则需要长期甚至终身服药，新疗法开发药物，主要目的是有限疗程来实现血清乙肝表面抗原持续丢失，达到功能性治愈即临床治愈。AASLD2020上，由香港大学等机构研究人员对乙肝在研新药RG6346发表最新试验数据，数据指向评估RG6346在人体第1b/2a期的安全性和有效性。

安慰剂对照包括三个部分组成，第一，在健康受试者中的单剂量递增研究（A组，n=30，RG6346：安慰剂=2:1；剂量为0.1毫克/千克、1.5毫克/千克、3毫克/千克、6毫克/千克及12毫克/千克）；第二，在未使用核苷类药物治疗的慢性乙肝患者中，进行单剂量研究（B组，n=8；RG6346：安慰剂=5：3；剂量为3毫克/千克）；第三，在给予研究药物RG6346前，已接受过核苷类药物且获得病毒控制超过12周的慢性乙肝患者，进行多剂量研究（C组，n=18；RG6346：安慰剂=2：1；3组用药剂量分别为1.5毫克/千克（C1），3毫克/千克（C2），6毫克/千克（C3），疗程共4个月）。

其中B组和C组的受试者均为乙肝e抗原阳性者（大三阳），乙肝表面抗原水平大于1000 IU/mL，或乙肝e抗原阴性者的表面抗原水平大于500 IU/mL；B组中，还需符合血清HBV-DNA大于2000 IU/mL，谷丙转氨酶（ALT）大于或等于35 U/L (男性) 或大于等于30 U/L (女性)。结果表明，RG6346在健康受试者中表现出良好安全性，且具有近似剂量比例的血药峰浓度(Cmax)。

RNAi抑制剂RG6346，采用皮下注射给药剂型，所有受试者在完成4个月给药后，C1自基线至112天的乙肝表面抗原平均下降是1.39 log10 IU/mL；C2自基线至112天的乙肝表面抗原平均下降是1.80 log10 IU/mL；C3自基线至112天的乙肝表面抗原平均下降是1.84 log10 IU/mL（在C3中，仍有2/4未达到第112天终点）。

C1至第168天平均乙肝表面抗原最大下降是1.71 log10 IU/mL，C2至第140天是1.88 log10 IU/mL，C3至第140天是1.88 log10 IU/mL。截至本研究完成时，研究人员观察到总体乙肝表面抗原最大下降是2.7 log10 IU/mL。在至少完成第112天治疗的患者中，有80%受试者实现了平均乙肝表面抗原下降大于1.5log10IU/mL，60%受试者实现乙肝表面抗原下降小于100 IU/mL，并且上述结果是建立在无论受试者为e抗原阳性或阴性的前提下。

在C1登记为期最长的受试者，第336天至第448天的乙肝表面抗原下降维持在2 log10IU/ml之上。在未使用过核苷类药物的慢性乙肝患者中，单剂量RG6346给药后的第57天，导致乙肝表面抗原下降1.01 log10 IU/mL。数名受试者表现出和免疫应答增强作用一致的可自行缓解的谷丙转氨酶升高，研究人员在病毒标志物减少与总体肝功能维持，也能够解释上述问题。

值得一提的是，本研究没有观察到使用RG6346后，发生严重不良事件或剂量限制毒性。其中，B和C组常见不良反应为皮下注射部位的轻度反应。从整体试验数据观察，乙肝在研新药RG6346符合安全性，且无论对e抗原阳性或阴性者，给药后均能够促使受试者的乙肝表面抗原大幅下降和持续性调降。以上研究数据和结论，已发表在AASLD2020，由香港大学等机构研究人员评估说明HBV RNAi抑制剂RG6346在1b/2a期试验，总体是安全的且耐受性良好，可导致血清乙肝表面抗原水平显著及持久下降。

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