存眷骨质松散性骨折（椎体/髋部骨折）术后骨折愈合 -

本文作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 李锋教

李锋 教授

医学博士、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院

外科学系副主任兼骨科主任

中国医师学会骨科分会常委

中华医学会骨科分会委员

湖北省医学会骨科分会主任委员

中国研究型医院学会脊柱外科专业委员会副主任委员

中国康复医学会颈椎病专业委员会副主任委员

中国康复医学会骨质疏松预防和康复专业委员会副主任委员

湖北省临床肿瘤学会肉瘤专家委员会主任委员

湖北省运动人体科学研究会骨科专业委员会主任委员

Corresponding Member of Cervical Spine Research Society（CSRS）

Active Member of CSRS-AP

国家自然科学基金评审终审专家

国家重点研发项目首席科学家

一、我国骨质疏松性骨折现况及困境

随着人口老龄化，骨质疏松症的患病率呈上升趋势。骨质疏松性骨折指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折，是骨质疏松症的严重后果。骨质疏松性骨折的常见部位是椎体、髋部等［1］。国内基于影像学的流行病学调查显示，骨质疏松性骨折的发生率随增龄上升，65岁以上人群发生率最高；50岁以上女性椎体骨折患病率约为15%，50岁以后椎体骨折的患病率随增龄而渐增，80岁以上女性椎体骨折患病率可高达36. 6%［2］。1992年到2006年期间，中国北京地区85岁以上人群髋部骨折男性增加了近4倍，女性增加了近5倍［3］。据估计，2015年我国主要骨质疏松性骨折（腕部、椎体和髋部）约为269万例次，预计到2035年约为483万例次，到2050年约达599万例次［4］。

二、 骨松骨折治疗难点

1. 骨松骨折手术治疗技术

骨质疏松性骨折治疗8大难点：加重原有骨质疏松、骨折粉碎、内固定治疗失败率高、康复过程漫长、并发症多、致残率高、致死率较高、患者期望值较高。对于确需手术者，要充分考虑它与一般创伤性骨折的不同之处，酌情采取以下6种应对措施：

使用特殊内固定器材，如锁定加压钢板、粗螺纹的螺钉、膨胀型髓内钉、具有特殊涂层材料的器械等；

使用应力遮挡较少的器材，减少骨量的进一步丢失；

采用特殊的内固定技术，如螺钉固定时穿过双侧骨皮质，增加把持力；

采用内固定强化技术，如螺钉周围使用骨水泥、膨胀器及生物材料强化；

骨缺损严重者，可考虑采用自体或异体骨移植以及生物材料（骨水泥、硫酸钙等）充填；

视骨折的牢固程度，酌情选用外固定。外固定应采用高分子绷带夹板，安全可靠，使用足够的时间，尽可能减少对骨折临近关节的固定。

2. 骨质疏松降低骨愈合率

骨质疏松性骨折在8周至12周时骨的吸收仍较旺盛，骨矿化相对较少，胶原纤维形成不足，骨痂成熟及骨形成迟缓。其形态学特征是：板层骨形成迟缓，胶原排列紊乱，骨小梁纤细，破骨细胞活跃，软骨性骨痂发育为成熟骨痂迟缓，骨痂质量差[5]。文献报道[6]软骨内成骨延缓是骨质疏松性骨折愈合的共同本质特征，同时发现外源性生长激素对骨折愈合具有明显的促进作用。骨松骨折的临床愈合时间长，有较高的不愈合率和延迟愈合率，并且愈合后再骨折的概率较大。

三、地舒单抗在抗骨松治疗中独具优势

对于骨松骨折患者的用药原则，骨折前已用抗骨质疏松药物者，可继续应用；骨折后长时间卧床者是否加强抗骨吸收药物，根据骨折后骨转换指标确定。

目前常用的基础治疗药物包括维生素D、钙制剂。抗骨吸收药物包括双膦酸盐、降钙素等。促骨形成药物包括PTH片段如特立帕肽。双膦酸盐类药物总体安全性较好，但在一些方面仍存在一定局限，例如长期使用BPs类药物预防继发性骨折的疗效是否掩盖了与使用BPs类药物相关的骨折愈合障碍,最终引发非典型性骨折或下颌骨坏死风险依然存在争议。因此，临床上对更优化的抗骨质疏松药仍有较大需求。

RANKL抑制剂地舒单抗是一种具有强效抗骨质疏松作用的人源RANKL单克隆抗体，其与人体内源性RANKL具有高亲和力，特异性抑制破骨细胞形成、功能和存活，减少骨吸收，同时增加皮质骨和松质骨的骨密度和骨强度[7]。地舒单抗能快速提高骨密度，FREEDOM研究[8]证实地舒单抗可在10年间持续提升患者骨密度，患者骨折风险降低持久。地舒单抗在动物实验中被证明不影响骨折愈合[9,10]，但在患者中对骨折愈合影响的临床数据还很少，只有在FREEDOM研究样本中，有667名患者在研究期间共有851例非椎体骨折。在骨折前后6周内接受地舒单抗治疗的受试者均未观察到延迟愈合或骨不连。地舒单抗不经肝肾脏代谢，对肝肾功能不全患者仍具有良好的安全效应[11]。地舒单抗6个月一次皮下注射给药方案大幅提高患者依从性和满意度[12]，并且不存在一过性“流感样”症状。

与双膦酸盐类对比，DECIDE研究[13]包括1189例绝经后女性（腰椎或全髋关节T值≤-2.0），大部分患者没有使用过抗骨松药物。第12个月时，所有测量的骨骼部位均提示地舒单抗治疗组BMD增幅显著高于阿仑膦酸钠治疗组，其中髋关节3.5%VS2.6%（P＜0.0001）、腰椎5.3%VS4.2%（P＜0.0002）。

与阿仑膦酸钠治疗组相比，地舒单抗治疗组的骨转换标志物CTX -1和P1NP下降幅度显著较大。并且两组的不良事件发生率相似。

DATA延长研究[14]及DATA-SWITCH研究[15]显示对于45岁以上绝经后女性，与地舒单抗或特立帕肽单药治疗相比，地舒单抗联合特立帕肽治疗组24个月的BMD增幅更明显，联合治疗转换至地舒单抗治疗后全髋关节和股骨颈BMD增幅显著。

四、展望

骨松骨折术后采用地舒单抗治疗不影响骨折愈合。是抗骨质疏松有效的新手段，能抑制急性骨丢失，提高骨密度，改善骨质量，降低再骨折发生率，其安全性好，使用方便。推荐高转换型和低转换型骨松骨折患者使用；如条件允许，考虑联合应用地舒单抗+特立帕肽，2年后改为地舒单抗单药治疗，持续有效提高骨密度，降低再骨折风险。

（本篇文章由安进公司提供赞助，用于学术交流）

参考文献

1．Siris ES，et al．Osteoporos Int， 2014， 25:1439-1443．

2．Xu L，et al． J BoneMiner Res，2000，15: 2019-2025．

3.Xia WB，et al． J Bone Miner Res，2012，27:125-129．

4.Si, L., et al., Osteoporos Int, 2015. 26(7): p. 1929-37

5.郝永强，等．中华骨科杂志，2004，11(24)：670．673．

6.闫景龙．等．中国骨质疏松杂志，2001，1(7)：22—24．

7.Cummings SR, et al. New England Journal of Medicine. 2009;361(8):756-765.

8.Bone HG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7):513-523.

9. Hegde, V., et al., Osteoporos Int, 2016. 27(3): p. 861-871.

10. Gerstenfeld, L.C., et al. J Bone Miner Res, 2009. 24(2): p. 196-208.

11.Block, G.A., et al. J Bone Miner Res, 2012. 27(7): p. 1471-9.

12. Hadji, P., et al., Osteoporos Int, 2016. 27(10): p. 2967-78.

13.Brown JP, et al.J Bone Miner Res.2009;24:153-161.

14.Leder BZ, et al.J Clin Endocrionl Metab.2014;99:1694-1700.

15.Leder BZ, et al.Lancet.2015;386:1147-1155.

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