恩扎卢胺治疗nmCRPC和mCRPC的真实世界回首研究 -

2020年11月，基于关键临床试验PROSPER的阳性结果，恩扎卢胺在中国被批准用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的治疗。自2014年起，恩扎卢胺在日本真实世界临床实践中已被用于nmCRPC和mCRPC。本回顾性研究探讨了在相对较长的随访时间内，恩扎卢胺用于日本前列腺癌患者的疗效、安全性和预后因素。

研究介绍

该研究是一项单中心回顾性研究，主要研究恩扎卢胺在真实世界临床实践中治疗nmCRPC和mCRPC的疗效、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和预后因素。

研究回顾了2012年1月至2018年4月，184例在该研究机构持续接受恩扎卢胺治疗的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）日本患者，开始恩扎卢胺治疗后中位随访41.3个月（IQR：31.9-53.2个月）。184例患者均接受雄激素剥夺疗法（ADT）的治疗，如黄体生成激素释放激素（LH-RH）激动剂、LH-RH拮抗剂或手术去势，并接受抗雄激素比卡鲁胺的治疗。

研究结果

治疗、停药和PSA应答率

184例患者中，有44例（23.9%）nmCRPC患者接受恩扎卢胺治疗。从开始全身激素治疗至开始恩扎卢胺治疗的中位治疗持续时间为51.2个月（IQR：36.2-63.0个月）。开始恩扎卢胺治疗时的中位前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间为3.5个月（95% CI：3.0-4.6），42例患者PSA倍增时间小于10个月，2例患者大于10个月。29例（65.9%）患者停止了恩扎卢胺治疗，停药原因包括PSA进展、出现转移病灶和不良事件（AE）。仍有15例（34.1%）患者继续使用恩扎卢胺治疗。在开始恩扎卢胺治疗4周后，84.1%的患者PSA下降30%，72.7%患者PSA下降50%。

图1 nmCRPC PSA应答率

在140例mCRPC患者中，有89例（65.0%）既往未接受多西他赛治疗。66例因疾病进展停药，7例因AE停药，16例（18.0%）继续接受恩扎卢胺治疗。停药原因包括PSA进展、出现新的转移病灶、影像学进展以及AE。在开始恩扎卢胺治疗4周后，68.6%的患者PSA下降30%，57.0%患者PSA下降50%。

图2 既往未接受多西他赛治疗的mCRPC PSA应答率

其余51例（27.7%）既往接受过多西他赛治疗的mCRPC患者，中位观察时间为22.1个月（IQR：7.6-40.0个月）。46例患者停药，5例继续接受恩扎卢胺治疗。49.0%和39.2%的患者PSA分别下降＞30%和＞50%。

图3 既往接受多西他赛治疗的mCRPC PSA应答率

nmCRPC和mCRPC患者的临床结局

44例nmCRPC患者的中位前列腺特异性抗原无进展生存期（PSA-PFS）和OS分别为39.2个月和未达到。1年、3年和5年PSA-PFS率分别为65.2%、51.6%和39.6%。此外，中位无转移生存期为54.3个月（95% CI：33.0-未达到），12、24、36个月的无转移生存率分别为93.1%、75.6%和66.8%。

对于既往未接受多西他赛治疗的mCRPC患者，中位PSA-PFS和OS分别为16.5个月（95% CI：11-30.8）和59.8个月（95% CI：31.5-未达到）。1年、3年和5年OS率分别为89.1%、55.9%和46.6%。

对于既往接受多西他赛治疗的mCRPC患者，中位PSA-PFS和OS分别为7.0个月（95% CI：3.8-16.3）和30.4个月（95% CI：14.4-41.6）。1年、3年和5年OS率分别为69.2%、43.2%和19.4%。

PSA-PFS和OS曲线在nmCRPC、既往未接受多西他赛治疗的mCRPC和既往接受多西他赛治疗的mCRPC患者中差异明显（中位PSA-PFS分别为39.2、16.5和7.0个月；中位OS分别为未达到、59.8、30.4个月）。

图4 不同组别的PSA-PFS

图5 不同组别的OS

OS的危险因素

多变量分析表明，体力状态（PS）≥2、PSA＞8.9ng/mL、血红蛋白（Hb）＜正常值下限（LLN）、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）＞3.0以及4周PSA下降＜50%，是OS较差的预后因素。使用这5个危险因素的预后模型（有利风险组危险因素数量：0-1；中等风险组危险因素数量：2-3；不利风险组危险因素数量：4-5）显示，根据危险因素数量划分的组别的OS曲线存在显著差异（P＜0.001）。

图6 各组间根据危险因素数量划分组别的OS曲线

不良事件（AE）

184例患者中，30例（16.3%）患者出现了AE，16例（8.7%）患者治疗中断。最常见的AE为疲劳（14%）和食欲下降（7%）。

讨论

该研究确定了不良预后因素，包括PS≥2、PSA＞8.89ng/mL（中位值）、Hb＜LLN、NLR＞3.0和4周PSA＜50%。PS差是恶性或良性疾病患者短期生存的普遍危险因素之一。在CRPC患者中，该研究还报告了低Hb是接受多西他赛、恩扎卢胺和卡巴他赛治疗患者的独立预后因素。实际上，低Hb是各种癌症的常见预后因素。NLR已被证明在包括CRPC在内的实体瘤中是一种预后因素。

早期PSA下降和血清PSA水平也可能是恩扎卢胺治疗的CRPC患者的生物标志物。该研究首次报道，早期PSA下降在mCRPC和nmCRPC患者中作为生物标志物均起着重要作用。

结论

该回顾性研究阐明了恩扎卢胺治疗日本nmCRPC和mCRPC患者的疗效。从相对长期的观察中获得了生存期和危险因素信息，应该对临床医生有所帮助。最近，恩扎卢胺在日本被批准用于对去势敏感性前列腺癌患者进行治疗，因此研究人员认为该研究提供的数据对于临床医生和患者都有用。

参考文献：

Motohiro Fujiwara,et al. Target Oncol. 2020 Oct;15(5):635-643.

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