锂盐联用抗精力病药时，须警戒神经毒性风险｜文献述评 -

LN的高危人群为老年、存在躯体共病及同时联用其他特定药物（如ACEI、ARB、NSAID）的患者。

联用时酌情降低锂盐与第二代抗精神病药的剂量，早期识别及处理，针对患者及其家属开展宣教，有望降低LN的发生风险。

锂盐相关神经毒性（LN）可分为两大类：可逆性神经毒性（RLN）及不可逆性神经毒性（ILN）。大部分研究者认为，若患者在出现神经毒性2个月内完全康复，不遗留任何后遗症，则可视为RLN；若仅部分康复，或遗留永久的神经系统后遗症，则被归类为ILN。

就起病进程而言，LN可分为急性、慢加急（acute-on-chronic）及慢性：

▲ 急性LN：锂盐的治疗窗很窄，不同患者对治疗剂量锂盐的反应存在很大差异。对于从未使用过锂盐的患者，各种原因造成的锂盐急性中毒首先表现为胃肠道及心脏症状，随后表现为神经系统症状及体征。

▲ 慢加急LN：患者在锂盐长期治疗的过程中发生急性过量中毒，临床表现较一般的急性中毒更重。

▲ 慢性LN：起病隐匿，血锂水平在治疗窗内也可发生；患者主要表现为神经系统症状及体征，有时难以完全恢复。

其中，后两者之间的界线并不明确，而Amdisen量表有助于评估锂盐中毒的严重程度。

LN可能的高危因素包括肾性尿崩症、年龄＞50岁、甲状腺功能异常、肌酐清除率受损等；脱水及循环容量不足可通过增强钠锂重吸收导致锂中毒；某些药物，如ACEI及ARB类降压药、噻嗪类利尿剂、NSAID等，可升高血锂水平；心血管疾病，如充血性心力衰竭，也可导致锂盐向肾脏转运及排泄不足，升高锂中毒风险。

另一个值得探讨的课题在于，由于锂盐的起效速度并不很快，对于要求快速起效的临床状况，尤其是伴有显著激越的躁狂患者，锂盐常与非典型抗精神病药联用。然而，发生于这一背景下的LN临床特征如何，有无规律可循，现有证据仍明显不足。

研究简介

在这一背景下，一组研究者对现有证据进行了回顾，旨在评估锂盐联用第二代抗精神病药时的LN风险及其高危因素。研究者对MEDLINE、PsycINFO、EMBASE及Cochrane图书馆进行了检索，并对相关个案报告的年龄、性别、诊断、临床表现、锂盐剂量、血锂水平、抗精神病药剂量、因果关系及预防措施信息等进行了分析。

研究者共找到了137项英文研究，并最终纳入了8项研究，共11例LN患者，其中RLN 8例，ILN 3例。这些患者的具体特征如表1：

表1 11例LN个案的特征（Netto I, et al. 2019）

年龄

8名RLN患者年龄27-78岁，有两名患者分别为75岁和78岁。3名ILN患者年龄56-69岁。

总体而言，近一半（45.5%）的LN患者年龄≥60岁。

性别

11名LN患者中，女性7人，男性4人。既往也有两项综述显示，LN更高发于女性患者。

诊断

11名LN患者中，双相障碍患者3人，分裂情感性障碍患者6人，精神分裂症患者2人。精神科诊断似乎与锂盐中毒无显著关系。

躯体表现

8名RLN患者主要表现为锥体束、锥体外系及小脑体征，所有患者均完全康复；一名患者出现了可逆性后部脑病综合征（RPLS）。

3名ILN患者表现为锥体束征、锥体外系体征、小脑体征、舞蹈样动作、类克雅氏病综合征、类恶性综合征样表现、认知损害、眼征、前额叶功能受损等，患者仅部分恢复。

精神表现

8名RLN患者中，大部分表现为急性器质性脑病综合征（谵妄），所有患者均完全康复。

3名ILN患者最初表现为急性脑病综合征，但随后发展为慢性脑病综合征，且仅从LN中部分恢复。这一现象与既往研究类似：一旦发展为慢性脑病综合征，完全恢复的难度即较大。

相关检查

8名RLN患者中，5人实验室检查结果（不包括血锂水平）无显著异常，另外3人未报告实验室检查结果。3名ILN患者则存在血象、肾功、心电图、脑电图（如类克雅氏病表现）、MRI（如RPLS）方面的异常。

锂盐剂量

除外两名未报告锂盐剂量的患者，其他LN患者的锂盐剂量均＜1200mg/d。

血锂水平

8名RLN患者的血锂水平为0.7–4.2mEq/L，其中6人＜1.5mEq/L，另外两人分别为1.7和4.2mEq/L。3名ILN患者中，2人分别为2.5和2.6mEq/L，第三名患者未报告。

一般而言，针对急性躁狂发作，推荐血锂水平为1.0–1.5mEq/L；预防双相障碍复发时，推荐血锂水平为0.8–1.0mEq/L。>3mEq/L时，患者可出现严重锂盐中毒，>5mEq/L可致死。

抗精神病药及其剂量

8名RLN患者中，5人联用氯氮平，其中4人氯氮平剂量为900mg/d，另一人为200mg/d；一名患者联用利培酮2mg/d；一名患者联用阿立哌唑5mg/d；另一名患者联用了喹硫平，但剂量不详。

3名ILN患者中，一人联用阿立哌唑30mg/d，一人联用利培酮6mg/d，另一人联用利培酮2mg/d及喹硫平300mg/d。

一些研究者指出，抗精神病药剂量（而非锂盐剂量）可预测联用时的神经毒性风险。

躯体共病

8名RLN患者中，3人罹患躯体共病，分别为：1. 迟发性运动障碍；2. 帕金森病、糖尿病；3. 高血压、甲状腺功能减退、糖尿病、慢性阻塞性气道疾病。3名RLN患者中，一人存在血管性痴呆、发热、脱水，另一人罹患慢性肾功能衰竭。

其他药物

8名RLN患者中，一名患者使用了左旋多巴，另一名患者使用了氢氯噻嗪、缬沙坦、左旋甲状腺素及格列美脲等。3名ILN患者中，一人联用了双丙戊酸、氯硝西泮及曲唑酮，另一人联用了布洛芬及赖诺普利。

预防措施

针对联用锂盐及第二代抗精神病药的患者，研究者同时提供了预防LN的建议。例如，锂盐与第二代抗精神病药联用时，两者均宜酌情减量。老年人尤其需要警惕LN风险：除监测血锂外，肾功也应加以监测。还有研究者指出，透析及其他干预手段是否有助于改善LN，相关指南也应加以明确。

结论

本项文献回顾是首项全面探讨锂盐联用非典型抗精神病药相关LN临床特征的综述。多巴胺受体阻断程度的升高，以及锂盐与第二代抗精神病药的5-HT能相互作用，可能与这一背景下LN的发生有关。

总体而言，LN的高危人群为老年人、存在躯体共病及同时联用其他特定药物（如ACEI、ARB、NSAID）的患者。酌情降低锂盐及第二代抗精神病药的剂量，早期识别及处理，针对患者及其家属开展宣教，有望降低LN的发生风险。

文献索引：Netto I, Phutane VH, Ravindran B. Lithium neurotoxicity due to second-generation antipsychotics combined with lithium: a systematic review. Prim Care Companion CNS Disord. 2019;21(3):17r02225.

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