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肥胖可引起心血管疾病、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2D)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)和癌症等。一直以来,减肥的有效手段之一就是通过限制热量的饮食干预,通常还可改进机体的血糖控制。最新研究表明,低热量的饮食干预可以缓解T2D,并且可加强常规初级保健的功效。然而,减重除了降低脂肪含量外,还会对脂肪组织的功能产生影响。近日,Nature杂志发表一篇名为“Integrative phenotyping of glycemic responders upon clinical weight loss using multi-omics”的文章,通过多组学分析研究了减重对机体各方面产生的影
01
参与者的表型及特征
研究纳入375名超重、非糖尿病的参与者(平均年龄42岁,女性占66%)。首先对这些参与者进行了减肥干预,接下来仅对体重减轻>8%的受试者中进行为期6个月的体重维持干预。
通过参与者在低碳水化合物饮食(LCD)期间的血浆脂质成分变化和血糖改善情况,研究将受试者分为两组(有反应者或无反应者)。以往的研究表明脂质可以作为体重和血糖改善的替代指标,但其目的不是研究潜在的生理学和分子差异。而在此次研究中,对这两组进行了更全面的组学表征分析,利用了其他DiOGenes组学数据集的优势,包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学概况分析,研究从脂质特征方面进行了更深入的研究。
DiOGenes临床干预和组学分析的流程图
先前对临床和生理参数的分析表明,在体重和胰岛素敏感性方面,这两组参与者在基线时具有可比性。饮食干预后,两组均实现了显着的体重减轻(初始体重> 8%)。然而,反应者组的体重减轻明显更高(平均体重减轻2%,体重减轻改善95%CI(0.97,2.34),双向t检验p = 2.58e-6)。同一组还显示出胰岛素敏感性的显着改善(HOMA-IR指数的平均值变化:-0.92,95%CI(-1.17,-0.66),p = 4.3e-11)。无反应者未表现出明显的胰岛素敏感性改善(95%CI时为-0.25,(-0.64,0.14),p = 0.21;图1D)。
02
脂质组学表征特点
脂质信号主要由甘油三酯(TAG)组成,这与总甘油三酯水平的结果一致,后者结果表明反应者的基线水平明显高于非反应者(p = 3.3e-6),并且在LCD响应期间显着下调,干预期间未显示任何明显变化。研究在男性和女性之间发现的效果一致,反应者在LCD期间和维持体重时基线水平更高,下调更强。
03
转录组学的表征特点
为了进一步研究脂肪组织在反应者和非反应者之间差异的作用,研究使用了LCD期间差异表达的350个基因的RNAseq数据,这些数据都与减重的临床结果相关。研究发现,两组在LCD期间有15个基因具有不同的进化表现。但是由于基因的数量较少且不足以进行途径分析,因此研究将FDR截止值放宽至10%,并使用了68个基因进行分析,最终在与PPAR和瘦素信号传导有关的途径中发现大量富集(FDR
基线BMI和Matsuda的箱线图,以及LCD期间的变化
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内脏脂肪和组织特异性胰岛素抵抗指数的表征特点
为了进一步研究脂肪组织的作用和贡献,研究使用BMI、腰围、总甘油三酸酯和HDL作为脂肪组织功能障碍的替代标志物,计算了内脏脂肪指数(VAI)。尽管各组在中心肥胖方面(按体重和BMI进行评估)的基线特征具有可比性,但其内脏脂肪指数(VAI)明显不同,应答者的基线指数明显更高(p = 9.39e-5)。对VAI的纵向分析表明,反应者在LCD期间可显着减少内脏脂肪,并且能够维持这种减少。相反,无反应者在LCD和维持体重时内脏脂肪含量均未显示任何显着变化。
干预期间内脏脂肪、组织特异性IR指数,游离脂肪酸和酮体的演变
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酮体的变化
代谢组学分析显示,在基线以及干预期间反应者和非反应者之间血浆酮体(包括AcAc和βHB)的水平存在显着差异,其在男性和女性中具有一致的作用。具体而言,反应者在LCD期间的基线水平明显较低,而酮体的增加较高,在LCD终止时产生的水平更高。在维持体重期间,两组均显示酮体减少,但在研究终止时两组均具有可比较的水平。
06
讨论
这项研究旨在通过多组学和生化途径建模的组合,深入了解区分这两组参与者的潜在机制和生理变化。结果表明,体重干预后不仅TAG的总水平增加,而且脂肪酸生物合成也发生改变。该研究表明,与正常胰岛素血症的肥胖受试者相比,高胰岛素血症的肥胖受试者会刺激DNL通路,并且血液中的TAG浓度较高,可能会加剧胰岛素抵抗。
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