倾覆认知！Cell 子刊重磅报道：断根这类朽迈细胞，会缩短健康寿命 -

人口老龄化已成为严峻的社会问题，年龄的增长伴随的健康问题日趋被人们关注。

目前的研究认为，个体衰老与细胞衰老存在紧密的联系，是细胞衰老累积的结果。细胞衰老不同于细胞凋亡，细胞发生衰老后可长期存活，并出现一系列的细胞衰老表型改变。

之前有研究称选择性消除这些衰老细胞在某些组织中具有显着的益处，但最近的研究也描述了衰老细胞的有益作用，提出了这些细胞在各种组织中的不同作用的问题。

因此，清除衰老细胞，或许会缩短你的健康寿命，这一问题亟待寻求一个平衡点！

近日，在Cell Metabolism发表了一篇题为：Defifined p16HighSenescent Cell Types Are Indispensable for Mouse Healthspan的研究性论文。这项研究表明：衰老细胞在机体内其实也是具有重要的生理和结构功能，而清除掉的衰老细胞并不会被新细胞取代，而是会破坏血液的组织屏障，继而引起肝脏和血管周围组织的纤维化，并损害健康[1]。

图片来源：Cell Metabolism

背景介绍

许多慢性疾病随着年龄的增长而到来，而衰老细胞的积累可以驱动许多与年龄相关的慢性疾病的发展。例如，衰老细胞在糖尿病和代谢功能障碍的患者的脂肪组织，骨关节炎的关节，动脉粥样硬化的主动脉等中蓄积。

细胞衰老的主要表现为不可逆的细胞周期阻滞，以应对不断增殖或 DNA 损伤。这种阻滞可能伴随着细胞凋亡抵抗、蛋白质合成增加、糖酵解增加的代谢转变、脂肪酸氧化减少、活性氧类生成增加以及与衰老相关的分泌表型 (SASP) 的形成。

细胞衰老后可分泌大量的炎性因子，趋化因子，基质金属蛋白酶等，不同的 SASP 因子介导衰老细胞在体内发挥不同的生理作用。具有促炎作用的 SASP 因子，可影响细胞周围的微环境，导致组织器官发生炎性改变。伴随年龄增长，衰老细胞发生累积，导致 SASP 因子持续分泌，诱发机体形成慢性持续性炎症，参与糖脂代谢异常和各种疾病的病理过程。

此前有研究称，以 p16High表达作为标记，消除小鼠体内能够表达 p16 的衰老细胞能够延长寿命。但随着年龄的增长，在结肠、肝脏、淋巴细胞中的 INK-ATTAC 系统无法有效去除某些表达 p16 的细胞[2]。因此，目前尚不清楚在 INK-ATTAC 系统不起作用的组织中是否存在重要的衰老细胞类型，以及它们的去除对健康期有何影响。

主要内容

为了准确监测衰老标志物 p16Ink4a基因表达，研究者在 p16 基因的最后一个外显子中插入报告基因并最大程度保留 p16Ink4a基因组序列以及 p16 转录许多调节子的结合位点。而通过药物诱导就可以有选择性凋亡衰老细胞。

为了最大程度地进行再生置换，研究者监测了不断被清除表达 p16High衰老细胞小鼠的健康衰老情况。实际上，有一些小鼠刚刚长到 12 个月大的时候，就出现了皮肤溃疡等疾病，甚至被迫安乐死生病小鼠。

为了寻找小鼠发病原因，研究者发现随着年龄的增长，p16High细胞会大量出现在肝脏中，而在肺，白色脂肪组织和心脏中的出现程度则较低。

图片来源：Cell Metabolism

由于在肝脏中能最明显观察到 p16High细胞的积累，因此研究者通过肝脏切片和染色发现大约 70% 的 p16 细胞存在 CD31 和 CD146，为血管内皮细胞；剩余的 30% 可以检测到 CD45，为巨噬细胞。

图片来源：Cell Metabolism

对其他组织的分析表明，1 岁小鼠的 EGFP 阳性细胞大部分为 CD31 阳性，包括心脏和肺部。另外，这些 CD31 和 CD146 阳性细胞的增殖能力很低，大约要 100-150 天才能数量翻倍。且数据表明负责明显的衰老诱导的细胞是未分裂的肝窦内皮细胞（LSECs），LSECs 随着年龄增长而经历明显的衰老。虽然 CD31 阳性细胞是衰老诱导的肝脏中 p16 mRNA 表达增加的主要来源，但其他类型的细胞也有助于衰老生物中这种基因上调。

图片来源：Cell Metabolism

为了进一步研究 p16High/EGFP 阳性细胞，研究者转向了 mRNA 测序分析。数据表明与 EGFP 阴性级分相比，EGFP 阳性级分包含的 p16Ink4aRNA 水平明显更高。在 p16High/EGFP 阳性细胞中多个 SASP 成分上调，包括细胞因子，趋化因子。这一发现进一步支持了这些细胞处于细胞衰老状态。

图片来源：Cell Metabolism

然后，研究者对 RNA 序列数据进行富集分析。数据表明，衰老的 p16HighLSECs 发生明显的代谢变化。

研究者通过 CD31 抗体对不同基因型小鼠的肝脏进行了染色发现：衰老的 LSECs 在清除后并未被其他 CD31 阳性细胞替代。而且研究发现肺，心脏和肾脏中 CD31 阳性细胞的数量减少。而肝脏中缺乏 CD31 阳性细胞替代的原因在于它们的增殖活性低以及多种 Vegfs 及其受体的表达均会因衰老而下降。

图片来源：Cell Metabolism

通过扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）和 Picrosirius 红色胶原特异性染色发现这些没能被正常填补的空缺形成了组织损伤，并充满了胶原沉积。该情况说明机体没有正常修复损失，而是通过纤维化的方式。同样的，如果不采取逐步消除衰老细胞，而是在小鼠 1 岁半的时候完全清除 p16 细胞，同样也会诱发纤维化。

图片来源：Cell Metabolism

后续试验继续得出：纤维化破坏了血液和组织之间的屏障；而 LESC 的清除也影响了对氧化 LDL 的清除，而氧化 LDL 的积累又会进一步诱导剩余 LESC 的衰老。

从整体来看，这些去除了 p16 细胞的小鼠尿素水平升高，而且表现出了严重的血小板减少。因此，去除衰老的 LSECs 并伴随肝纤维化导致血清 TPO 水平降低和随后的血小板减少症。

图片来源：Cell Metabolism

在研究的最后，研究者发现最常用的 senolytics 药物组合槲皮素 + 达沙替尼，清除的主要是 p16 巨噬细胞，对小鼠衰老的 LESC 或脂肪细胞影响不大。从而证实去除一些衰老细胞有利于改善健康和整体寿命。

图片来源：Cell Metabolism

总结

在以前的观点中，一致认为体内积累的衰老细胞对机体有害的，并且认为消除衰老细胞可改善健康和寿命。而这项研究描述了衰老细胞的有益作用，从而提出了它们在多种组织中和不同条件下所发挥的不同作用。

因此，简单去除衰老细胞可能对生物体有正面和负面的影响。而通过延缓细胞衰老或取代衰老细胞的方式可能是未来抗衰老研究的重要方向。

参考文献

[1] Grosse L, Wagner N, Emelyanov A, et al. Defined p16High Senescent Cell Types Are Indispensable for Mouse Healthspan[J]. Cell Metabolism, 2020. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.05.002.

[2] Baker D J, Childs B G, Durik M, et al. Naturally occurring p16 Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan[J]. Nature, 2016, 530(7589): 184-189. https://www.nature.com/articles/nature16932

题图来源：站酷海洛 Plus

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