破解世纪困难｜针对艾滋病并发结核病的双重疫苗策略研究进展_头条

本文作者：Rhyme Z. 转载留言即

所谓艾滋病并发结核病指的是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者并发结核病（TB），是最常见的机会性感染。艾滋病和结核病双重感染是一个互相促进病变进展、恶化，迅速导致死亡的过程。

据统计，艾滋病毒感染者（PLWH）患结核病的风险是未感染艾滋病毒者的15-22倍。在这种情况下，开发一种可以抗击两种疾病的单一疫苗成为了人们雄心勃勃但旷日持久的奋斗目标。

2020年10月，npj Vaccines发表了《Vaccine strategies for theMtb/HIV copandemic》的综述，讨论了（i）潜在TB候选疫苗（ii）TB/HIV双重疫苗候选药物在小动物模型、非人类灵长类动物（NHP）模型和人体临床试验中取得的进展（iii）成功疫苗策略的失败和潜在目标，以及疫苗诱导的保护的相关性。

潜在TB候选疫苗

有效的预防性结核/艾滋病毒双重疫苗对于结束全球大流行至关重要，而免疫策略与ART等治疗方法可以提供长期疗效。目前，相关人员的许多研究集中于在重组BCG（rBCG）表达HIV-1抗原后诱导针对HIV-1的特定体液和细胞免疫应答。rBCG是一种出色的疫苗载体，它激发了成功的HIV疫苗的先决条件；中和抗体，可以刺激CD4+和CD8+ T细胞以及持久的先天性和适应性免疫反应。

另一方面，TB疫苗的最新进展引起了潜在候选药物的开发，例如MTBVAC，BCG疫苗再接种方法，H4：IC31，H56：IC31，M72 / AS01，以及最近的静脉（IV）BCG，它们可能被修饰后用于抵抗TB / HIV的并存感染。其中，MTBVAC.HIVA2auxo是一种针对HIV-1和TB的减毒活疫苗，可激发多功能的HIV-1特异性CD8+ T细胞和产生干扰素γ的Mtb特异性T细胞。更多候选疫苗如Table 1所示。

在设计抗击艾滋病毒相关结核的前瞻性疫苗时，重要的是针对结核病进展易感性增加的时期。疫苗接种的时机对于预防HIV感染后免疫抑制的可能性至关重要。因此，在HIV感染之前或HIV感染之后但在抗病毒治疗之前，在较小的年龄接种疫苗可能被证明是有益的。

世界卫生组织（WHO）建议对所有感染HIV的个体进行抗病毒治疗。尽管早期抗逆转录病毒治疗能够降低高、中、低负荷结核病患者的结核病发病率，但评估抗逆转录病毒治疗对这一人群候选疫苗的影响至关重要。

TB/HIV双重疫苗候选药物在小动物模型、非人类灵长类动物（NHP）模型和人体临床试验中取得的进展

在新候选疫苗的人体临床试验之前，使用生物相关的动物模型仍然是预先评估的组成部分。

小鼠模型

Nusbaum等人在开发人源化小鼠模型以了解HIV-1导致的肺结核遏制破坏方面进行了开拓性工作。用TB和HIV-1共同感染骨髓、肝、胸腺（BLT）人源化小鼠（HuMice）会加剧对肺Mtb的促炎反应，而炎性细胞因子的特征是HIV-1诱导的，导致形成不良的肉芽肿和疾病传播。该模型更好地理解了共感染人类受试者中免疫激活和免疫抑制的矛盾观点。

事实上，小鼠模型已广泛用于新型候选疫苗的安全性和有效性的临床前测试。一些模型已经能够证明关键的LTBI相关性，例如低剂量的气雾剂攻击，低而稳定的细菌负担，肉芽肿的形成以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的高表达而无致死率。然而，在小鼠中模拟人类潜伏性结核感染（LTBI）的各个方面仍然是一个挑战。

MTBVAC是在小鼠模型中成功测试并正在人体试验中的潜在候选药物之一。在显示出相对于新生小鼠比BCG更高的功效和免疫力之后，它最近被用作构建重组MTBVAC.HIVA2auxo的载体。在严重的联合免疫缺陷（SCID）小鼠中，该疫苗比BCG安全，并成功诱导了对HIV-1和Mtb的免疫应答。当与修饰的牛痘病毒Ankara（MVA）结合使用时，它在小鼠中诱导了病原体特异性产生IFNγ的T细胞应答、多功能HIV-1特异性产生IFNγ的CD8+ T细胞、TNFα和CD107a。

NHP模型

由于猕猴（NHP）与人类的生理、病理和免疫学相似性，它们通常被认为是建模结核病的高度代表性模型。此外，由于NHP模型能够同时感染TB和SIV，因此被认为是测试候选疫苗临床前试验的最可靠、可翻译的模型。因此，它们也可能非常适合测试可以预防HIV相关结核病的新的TB / HIV候选疫苗。

先前为建立基于分枝杆菌的HIV-1 / SIV疫苗的安全性和有效性，已经在NHP中进行了免疫原性和保护性研究。在SIV合并感染的背景下，恒河猴猕猴模型最近被用来验证对Mtb的保护性免疫。在SIV感染之前用MtbΔsigH对恒河猴猕猴进行气雾疫苗接种，能够诱导支气管相关的淋巴样组织（iBALT）和CD8+效应记忆T细胞，此外还可以减轻细菌负担、临床表现和肉芽肿性病变。

最近，通过静脉内途径施用BCG极大地改变了对随后的Mtb攻击的免疫反应，这可能对疫苗的递送产生重要影响。

尽管此模型可能有助于确定保护的相关性，但由于相当大的安全隐患，静脉注射疫苗不太可能在儿童或成人中使用，将疫苗直接气溶胶递送至呼吸道粘膜已被认为是结核病相对有效的疫苗接种途径。利用这种传递途径，可以诱导抗原特异性的多功能CD4和CD8 T细胞，表达干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素2（IL-2），所有这些乙型肝炎与结核病和艾滋病毒的合并感染有关，因此加强了该疫苗在合并感染人群中的使用。