罕有肿瘤若何寻找解药？ -

由于诊断困难和治疗效果不佳，罕见肿瘤的五年生存率比其他常见肿瘤低15%至20%。（视觉中国/图）

对于60岁的老赵来说，几周前为老伴复诊的经历并不愉快。

“你怎么还来？”上海长海医院肿瘤科的主治医生见到他时略带讶异地问。

“我给老伴续药啊！”老赵不解。坐定才明白，医生误以为他的老伴已经不在了。

老赵的爱人三年多前在这里做的手术，结直肠癌中期，术后三个月便出现了肝肺多处转移。和以往的无数病人一样，医生以为老赵的爱人也很快会撑不下去了。在肠癌患者中，有15%-25%的病人会在肠癌原发灶根治性切除后发生肝转移，如果这些病人没有接受治疗，中位生存期仅为6.9个月。

在过去的几十年里，人为提高机体对抗肿瘤的免疫反应成为癌症治疗中最令人振奋的突破。新药研发人员开发出多种不同的手段来调节患者的免疫系统，使其能够更为有效地识别并攻击有害肿瘤。

延缓老赵爱人生命的是一种名为程序性死亡受体的抗体药物（PD1），经过半年多的联合治疗，病人的肝及肺部的转移灶明显缩小，病情得到控制，人的状态也好了不少。

“PD1对她有效果，肺部阴影也快看不见了。”老赵发自内心地感激。

癌症已日益成为中国最大的未满足医疗需求。根据国家癌症中心2019年统计数据表明，中国每年新增约393万癌症病人，平均每分钟有7.5人确诊。但得益于新药和新疗法的不断产生，靶向治疗、肿瘤免疫治疗的临床应用，像老赵爱人这样令临床医生意外的癌症患者已愈发多见。

“对于临床大夫来说，这就够了么？”

发出上述疑问的是胸外科主任医师、国家癌症中心及中国医学科学院肿瘤医院办公室主任李宁教授。2020年10月30日，他受邀参加基石药业第二届研发论坛并作主题演讲。在这场以肿瘤精准治疗为主题的论坛上，汇集了国内外最顶尖的临床专家，在分享国内外前沿治疗方法及药物进展的同时，希望找到中国的“癌症解药”。

罕见肿瘤不“罕见”

李宁所在的科室创建于1958年，是我国第一个胸部肿瘤外科，从事临床一线多年，他常被患者追问，“李教授，谁是腹膜后高分化脂肪瘤的专家？胸膜间皮瘤我该找谁看？腮腺癌、纤维板层型肝癌的专家又在哪里呢？”

这些被频繁问到却又听上去十分陌生的肿瘤便是李宁口中“做得不够的地方”。

论坛上，李宁展示了一张饼状图，描绘了中国目前发病人数最多的癌症种类，依次为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌等十几种，其中最后一个大类是“其他肿瘤”，又称“罕见肿瘤”。依据中国目前的发病率情况分析，前18位的常见肿瘤占据了85.8%，年新发病人数少于4万患者的肿瘤共有76种，总计527410人，“其他肿瘤”占了全部肿瘤患者的13.3%。

“尽管特定类型的罕见肿瘤患者不多，但作为一个整体，罕见肿瘤人数并不少。与肺癌、乳腺癌等常见肿瘤一样，罕见肿瘤同样值得医生关注。”李宁呼吁。在他看来，尽管这些不为人所知的罕见肿瘤也属于癌症，“却未享受到近十年的医学进步成果”。

听上去有些不可思议的结论，却是现实。

关于这一结论并不难解释：因为罕见肿瘤特征各异，单个病种数量少，药物市场单一，医生、研究机构和研发企业极少针对这些肿瘤进行新药临床试验，学术机构甚至连回顾性研究都很少做。

李宁统计过，50%以上的罕见肿瘤，在国外权威临床指南中没有标准治疗推荐；罕见肿瘤的治疗仍以化疗为主，缺乏靶向治疗和免疫治疗的数据；部分罕见肿瘤在免疫治疗的小样本研究中疗效初现，但绝大部分罕见肿瘤因基因组学数据匮乏，在分子靶向治疗领域的探索极其有限。

“临床试验为了保持入组患者的一致性，通常会屏蔽掉大瘤种中的少见类型。如肝癌研究都是肝细胞癌，肾癌仅针对肾透明细胞癌，肉瘤样癌、乳头状癌等少见类型被排除在外。这样的试验设计从科学角度来讲不算缺陷，但从临床实际来说，可能是个遗憾。少见病理类型的罕见肿瘤患者往往想参加临床试验而不得；如果各试验均将罕见肿瘤排除在外，就永远无法系统了解药物在罕见肿瘤中的确切疗效。”李宁说。

北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳也深知这类罕见肿瘤在治疗上的困境。她重点关注的胃肠道间质瘤（GIST），发病率仅为0.42/10万，近20年来，惟一根治手段仍是手术，但术后复发、转移，或者手术不能完整切除时，主要治疗手段就只有靶向药物，耐药后便无药可用。

这一系列现状的直接结果是一连串的——病人找不到擅长罕见肿瘤的临床医生；支持这类病人用新疗法、新药的证据不足；最新的医学进步成果难以惠及罕见肿瘤患者。

“久而久之就进入了一个死循环：罕见肿瘤难治—关注度低—更加难治。”李宁感叹。由于诊断困难和治疗效果不佳，罕见肿瘤的五年生存率比其他常见肿瘤低15%至20%。

针对特定基因分型的精准探索让罕见肿瘤治疗曙光初现。（视觉中国/图）

罕见肿瘤尚无定义

到底什么才算罕见肿瘤？——这是首先需要回答的问题。

从字面意思看，某些肿瘤因发病率低、组织分型或分子类型少见而被定义为“罕见”肿瘤，但发病率多低、类型多么少见才能算“罕见肿瘤”并没有统一标准。在中国，多数罕见肿瘤连罕见病都算不上，相关罕见病及孤儿药开发的权益也无法享受。

“目前国家充分重视罕见病，出台了罕见病目录，不过目前罕见肿瘤尚未纳入到罕见病目录。”中国临床肿瘤学会罕见肿瘤专家委员会副主任委员、华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心于世英在接受媒体采访时表示。

在国际上，欧洲肿瘤协会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）将罕见肿瘤定义为年发病率低于6/10万的肿瘤，美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute,NCI）和美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)定义为年发病率低于15/10万的肿瘤。在国际疾病分类（InternationalClassificationofDiseases，ICD）中，关于肿瘤的编码总共有100种根据肿瘤发病部位定义的瘤种。

李宁及其研究团队想给中国的“罕见肿瘤”下个定义。他们参考欧洲和美国的定义与标准，结合中国的具体国情和癌症发病情况，在国家癌症中心的罕见肿瘤平台研究中，将中国年发病率小于等于2.5/10万人、有独立ICD编码的器官/系统肿瘤或其特定病理亚型（包括原发灶不明肿瘤）定义为罕见肿瘤。

罕见肿瘤并不“罕见”。

按照上述定义推算，罕见肿瘤共有198种，所有罕见肿瘤整体的发病率高达20%，和我国结直肠癌的发病率相当。中国每年新发肿瘤约390万例，罕见肿瘤新发病例总数就多达78万。

“这只是我们在研究中定下的标准，并不是国家已经认定的。”李宁在发言时强调。

寻找解药

如何能被看见、被关注，成了所有罕见肿瘤病人的企盼。

于世英的建议是，应该将罕见肿瘤纳入到罕见病目录当中，得到同等重视。从政策角度，需要支持罕见肿瘤的亚专科及相关科研，解决超适应症用药和优化病人用药的问题。从医疗的角度，需要医务人员有足够的罕见肿瘤医学培训，避免出现漏诊、误诊。从患者角度，公众也需要提高对罕见肿瘤的重视。

李宁也有类似的看法：“医学进步绝不仅仅是医生来推动的。”

情况在近几年间慢慢出现了改观，一些新药研发者将目光转移到罕见肿瘤上，通过癌症精准疗法寻找“解药”。

2020年1月9日，美国FDA批准针对PDGFRA外显子18突变的药物阿泊替尼（Avapritinib）上市，这是FDA第一个按照驱动基因批准的GIST靶向治疗药物。约90％胃肠道间质瘤（GIST）患者与KIT或PDGFRA基因突变有关，在目前的标准治疗中，这类极小众患者一直缺乏有效药物。

沈琳教授是阿泊替尼在中国临床试验的主要研究者，已有的试验结果展示出“非常好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好”，目前该药物在中国已提交上市申请并获得了优先审评资格。

“外显子18突变这么小的人群都关注，如此精准地开发新药，我觉得是很了不起的，也是一种担当。”沈琳毫不掩饰自己对合作方基石药业的赞许，作为临床医生，她等待新药获批、GIST的治疗走向精准靶向时代已经许久。

国内外积极的试验数据直接带来了指南的更新。

2020年7月，中国临床肿瘤学会首次推出《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》，基于明确基因分型的精准靶向新药阿泊替尼被列入。

除了针对特定基因分型的精准探索，在药物研发领域，泛瘤种的开发模式也让罕见肿瘤治疗“曙光初现”。

顾名思义，“泛瘤种”指的是非特定类型、不考虑肿瘤来源和组织类型。在这类临床试验中，患者入组标准仅基于某种共同生物标记物，而不考虑肿瘤类型，一些罕见肿瘤也因此获益。

2017年5月，肿瘤免疫药物帕博利株单抗获美国FDA批准，成为第一个“不限癌种”药物。之后，第二、第三款“不限癌种”疗法也接连获批，同一种药物治疗的肿瘤类型多达几十种，因此也被业界称为“广谱抗癌药”。

同年7月，日本国立癌症中心肿瘤医院主导的一项攻克罕见肿瘤的研究计划正式启动，研究机构与11家药企联合，针对五大高发肿瘤（肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、直肠癌）的罕见类型进行研究。与以往为单个肿瘤设计的临床试验不同，项目采用新型的篮式设计（BasketTrial），即不考虑肿瘤类型，仅根据生物标记物，将带有相同靶向基因的肿瘤都装进一个篮子里进行研究，试图找到新的治疗手段。

在美国，泛瘤种临床试验也越来越多。

2020年3月18日肿瘤免疫权威期刊《癌症免疫疗法杂志》（JournalforImmunoTherapyofCancer）发表的一项美国MD安德森癌症中心的II期临床研究，结果发现肿瘤免疫药物帕博利株单抗对治疗晚期难治性罕见肿瘤患者安全性和抗肿瘤活性俱佳。

这项研究招募了2016年8月至2018年7月127位接受帕博利株单抗治疗的晚期罕见肿瘤患者，肿瘤类型包括：皮肤鳞状细胞癌、原发性未知癌、肾上腺皮质癌和副神经节瘤-嗜铬细胞瘤等罕见肿瘤，27周用药后，疾病无进展的患者比例达28%，38％的患者在四个月后观察到完全缓解、部分缓解或疾病稳定，且患者耐受性良好。

和日本类似，中国国家癌症中心亦在不久前启动了罕见肿瘤计划，希望研究并建立我国罕见肿瘤的界定标准、制定诊疗规范和检测平台、成立中国罕见肿瘤标本库，并撰写中国罕见肿瘤的靶向及免疫治疗指南。

和常见病不同，对于罕见肿瘤来说，每一个案例、每一次用药数据、每一种治疗效果都是极为宝贵的。

李宁所在的中国医科院肿瘤医院，正在开展多项罕见肿瘤的临床研究，试验设计模式也在向同病异治、异病同治的方法转变，希望能够从已有药物中找到针对罕见肿瘤可作用靶点的治疗效果。

该院临床试验中心王书航医生曾经开展过一项研究，通过对比定义内的cBioPortal数据库及中国人群数据库中罕见肿瘤可治疗靶点的发生率，发现中国人群比整体人群中显著较高，并且，在中国目前有批准适应症的靶向药物针对的可作用靶点（ALK、BRAF、BRCA2、CDKN2A、EGFR、HER2、KIT、MET、ROS1）的变异在中国人群中的发生率是数据库中世界人群发生率的3倍以上（32.4%）。

“如果后续研究提示这一方案可行，相当于可以在现有的条件之下，可以为这部分被遗忘的人群找到潜在的治疗方案。”李宁期待。

癌症研究人员中不断增长的乐观情绪是没有错的。不过，即便是基于多组织类型的生物标志物开发创新疗法日益成为癌症新药开发的重要策略，研究者仍需谨慎。

2020年6月，美国MD安德森癌症中心的研究员RobertoCarmagnaniPestana等人在自然杂志刊文论述研发“不限癌种”药物时需要注意的问题。在研究者看来，即使基于跨越多种组织的共同信号通路开发“不限癌种”疗法，基于肿瘤来源的临床结果分析仍然必不可少。尽管多国的监管机构对这类疗法的审批具有极高的灵活性，也已经建立了相应审批通道，但不同机构的审评标准并不统一，且“不限癌种的药物开发模式并不适用于所有未来肿瘤学药物”。

“无论是研究人员、医药公司，还是监管人员，都应该认识到‘不限癌种’药物开发带来的新增复杂性和不确定性。”上述研究提醒。

南方周末特约撰稿 袁端端

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