焦点产物遭质疑？君实生物答复上交所问询：有用性已获得充实认证 -

亿欧大健康14日消息，13日晚间10时，君实生物发布公告回复上交所问询函，称公司认为有关媒体报道中关于公司及有关人士的报道内容全面失实，与客观事实严重不符、相悖。

此事起因在于12日有自媒体发文质疑君实生物核心产品PD-1特瑞普利单抗拓益，并认为公司在研发团队、与礼来的中和抗体（JS016）合作等方面存在问题。

2018年，作为中国首个成功上市的国产PD-1单抗，拓益的适应症是用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。放眼全球，抗PD-1单抗的适应症覆盖广泛，在美国已获批的PD-1单抗便覆盖了16种癌症类型。但在中国，已批准上市的PD-1抗体所覆盖的癌症仍较少，目前仅包括非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤及霍奇金淋巴瘤，中国的PD-1市场尚未饱和。

当下，中国共有4款国产PD-1上市，除了君实生物的拓益之外，还有信达生物的达伯舒、恒瑞医药的艾瑞卡以及百济神州的百泽安。随着医保目录谈判的逼近，君实生物让拓益进医保已经志在必得。

但此事一出，带来的影响依旧巨大。今早股市开盘前，君实生物已在港股挂出公告和发布声明回应此事。但早间开盘时，君实生物（688180）还是一度跌超11%，随后一波拉升。而君实生物H股早盘也一度跌超5%，之后一波上冲涨超6%。

“拓益显示出良好的安全性和耐受性”

针对处于风口浪尖的核心产品特瑞普利单抗注射液拓益，君实生物在13日晚间的公告中披露了详细的数据，并做出了回应。

针对相关媒体提到的“97.7%的所有不良反应发生率”，君实生物在公告中指出该数据来自于特瑞普利单抗说明书的“HMO-JS001-II-CRP-01”研究。这是一项开放、多中心、单臂、II期临床研究，入组既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者，共纳入128 例患者。同时，《说明书》还列举了来自 8 项特瑞普利单抗单臂、开放性、单/多中心临床研究，共计 598 例患者的更大样本量的数据。

公告显示，“HMO-JS001-II-CRP-01”研究不良反应主要包括如皮疹、乏力、食欲下降、恶心、咳嗽、头晕等 1-2 级（轻微）不良反应，3-4 级不良反应发生率非常低。

图源：君实生物公告

而针对安全性问题，君实生物列举了信达生物达伯舒和恒瑞医药艾瑞卡药品说明书中的相关数据，其表示，由于各公司临床试验是在不同肿瘤患者人群和不同条件下进行的，因此不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较。此外基于单臂单药的汇总安全性数据也会受到 晚期恶性肿瘤自身和既往伴随用药的混杂因素影响，因此也不能直接比较。

而通过比对已积累丰富安全性信息的国际同类药物（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗），在接受特瑞普利单抗单药治疗和联合治疗的患者中未发现已知 PD-1 不良反应外新的安全性信号。

公告指出，“根据特瑞普利单抗已获批的《说明书》数据，“HMO-JS001-II-CRP-01”研究3级及以上不良反应发生率为28.9%，与药物相关的严重不良反应（SAE）的发生率为11.7%，在同类药物中均处于较低的水平，显示出良好的安全性和耐受性。”

对于自媒体文章中提到的“既没有完成肝损害患者试验、也没有完成肾损害患者试验”一事，君实生物则指出从临床试验患者安全风险控制角度，中重度肝功能和/或肾功能异常患者在临床试验中不符合入组标准而没有入组临床试验。这与“乳腺癌的临床研究中一般都排除了男性乳腺癌患者”无异。

此外，拓益的适用人群范围在《说明书》中早有明确说明，即“本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。”；“本品在中度或重度肾功能损伤患者中 使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。”

有效性遭质疑？君实生物：已得到充分认证

2018年，拓益作为中国首个成功上市的国产PD-1单抗，获批用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。在此之前，同个适应症的药物为默沙东的K药（帕博利珠单抗），其余2018年7月，被中国药监部门批准用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

不过临床研究显示，拓益在用于治疗既往全身系统治疗失败的、不可切除或转移性黑色素瘤患者上，已经比K药显示出了更优异的数据。其客观缓解率（ORR）为17.3%，疾病控制率（DCR）57.5%，1年生存率达到69.3%；而K药在中国黑色素瘤临床试验中的公开数据为客观缓解率16.7%，疾病控制率38.2%，1年生存率50.8%。

图源：君实生物公告

君实生物在公告中指出，拓益（特瑞普利单抗）在同类产品中优异的疗效性在第一个获批适应症“既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤”的临床试验中被充分论证：中位总生存期达到22.2个月，对比同样在中国病人中进行的进口产品帕博利珠单抗的中位总生存期为12.1个月，完全不亚于同类进口药物。此外，其定价7200元/240mg，一年用药的花费不到同类进口药物海外定价的六分之一。

此外，在联合治疗方面，另外一项小型Ⅰ期研究（NCT03086174）显示，拓益与阿昔替尼联用，在转移性黏膜黑色素瘤中的有效率可达50%。此次公告披露，特瑞普利单抗联合阿昔替尼作为晚期黏膜黑色素瘤患者一线治疗获得了48.5%的客观缓解率，及86.2%的疾病控制率，中位无进展生存期达7.5个月，中位总生存期仍在跟踪中。

据君实生物半年报披露，今年上半年，拓益实现了销售收入4.26亿元，毛利率为89.84%。其在二季度时的销售收入则为2.54亿元，随着疫情影响逐渐褪去，其毛利率还会随着产业化能力及生产效率的提高提升至90.12%。

不过，与稍晚一步上市的信达生物的达伯舒相比，君实生物的拓益则因没有拿到医保目录的入场券而被弯道超车。中康CMH数据显示，今年一季度，在医院渠道中，信达生物的达伯舒占据的PD-1市场份额已达到57.1%。而其前三季度已累计实现销售收入超过15亿元。另外，据媒体报道，恒瑞医药尽管没有披露艾瑞卡具体的销售数量，但业界普遍预估前三季度的销售额约为30亿元。

如今，在这场国产PD-1竞争中已稍显落后的君实生物，也开启了追赶之路。在今日上午的电话会上，君实生物CEO李宁公开表示：“公司已提交了所有的申报材料，国家医保局经过数轮评定，君实生物愿意进入医保谈判的意愿没有变化，至于下一步会出现什么情况，暂时不过多评价。”

进医保之外，拓益也在不断地拓展适应症，以期抢占更多市场份额。公告显示，君实生物目前还开展了超过30项特瑞普利单抗的1-3 期临床试验，涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、 食管癌、肝癌、乳腺癌等适应症。其中包括15项关键注册临床试验，以及1项正在美国开展的针对多种实体瘤的Ib期临床试验。

其中，特瑞普利单抗在二线及二线以上局部进展或转移性尿路上皮癌患者人群中获得了25.8%的客观缓解率，PD-L1阳性人群的客观缓解率更是达到41.7%，总体人群中位总生存期达到14.4个月。

此外，特瑞普利单抗也是全球第一个完成既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移鼻咽癌关键注册临床并且提交上市申请的抗PD-1单抗。而在肝内胆管癌的联合治疗中，特瑞普利单抗则获得了80%的客观缓解率和93.3%的疾病控制率，为已报道同类产品数据中最优。

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