PD-1那些神奇副感化：鹤发变黑发，还可作为起效标记！ -

在大多数肿瘤中，免疫检查点PD-1抑制剂都可发挥良好的治疗效果。虽然也可能存在免疫性疾病、皮肤反应、恶心、呕吐、乏力等一系列副作用，但总体来说，PD-1严重副作用的发生率不超过10%，比化疗低了一大截。

而在临床中人们发现：除了严重副作用发生率低之外，PD-1还有一些少见的神奇副作用，比如让人“白发变黑”，重返年轻。

图片来源《JAMA Dermatology》

《JAMA Dermatology》杂志就曾发表了一篇报道，来自西班牙巴塞罗那自治大学的研究团队发现，部分使用PD-1/PD-L1治疗的肺癌患者的白发重新变黑了，更让人意外的是，这些患者普遍治疗效果更好。

（图片来源：参考资料1）

左：治疗前，右：治疗后。

神奇的副作用

皮肤是最容易受到影响的器官，虽然只有少部分患者出现严重的副作用，但在使用PD-1时，大约有一半的患者会出现皮肤瘙痒、白癜风等副反应。但“头发变黑”这事还真是没见过。

2016年9月至12月期间，西班牙巴塞罗那自治大学的Noelia Rivera博士及其团队招募了52名肺癌患者，在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗。在随访期间，有14名患者“白发变黑发”，头发重新染色（hair repigmentation，HR）的现象。其中，13名男性和1名女性；平均年龄，64.9 岁。

在14人中，12人在接受PD-1抗体治疗（11 nivolumab, 1 pembrolizumab），2人在接受PD-L1抗体atezolizumab治疗。

从黑发效果来看，13位患者白发中散布着黑发，另外1位患者则是大面积的变黑。

（图片来源：参考资料1）

5号患者对比图，左：治疗前 右：治疗后

早在先前，就有不少研究者打起了PD-1副作用的主意，他们发现，副作用越明显、反应越强烈的患者，往往治疗效果更好！

在这次的实验中，14位“白发变黑”的晚期肺癌患者，有8位疾病都得到了缓解（PR），5位疾病稳定（SD），只有1位出现了疾病进展，有效率达57.1%，疾病控制率92.8%！

“白发变黑”背后的机制

为什么会出现“白发变黑”？Noelia Rivera博士解释道，虽然在不同种族之间有些许不同，但头发灰白是一个正常的衰老现象。“白发变黑”比较罕见，只有使用多种药物如thalidomide（沙利度胺）、lenalidomide（来那度胺）、erlotinib（厄洛替尼）、adalimumab（阿达木单抗）和etretinate（Ro 10-9359）有关的研究中有报道过。

对于为什么使用PD-1抑制剂会出现“白发变黑”这种副作用，科学上暂时还没有办法说清楚，但现在有两个假说。有人认为是药物抑制了促炎性细胞因子，而这些细胞因子正好抑制了黑色素的生存。

而另一部分学者却提出了相反的想法：可能是毛囊中的黑色素细胞由于炎症介质被激活了。

虽然PD-1的副作用我们还不清楚，但对部分患者来说，“白发变黑”这个副作用或许并不是什么坏事。也许有一天，当我们了解PD-1的所有机制后，PD-1抑制剂可能会衍生出“染发“功能？

参考资料：

1、Rivera N, Boada A, Bielsa MI, et al. Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer. JAMA Dermatol（2017）

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